一、六味地黄汤不同配伍对马钱素药物动力学的影响（论文文献综述）
杨建萍[1]（2021）在《郭立中教授辨治类风湿关节炎的临床经验及扶阳通痹基本方的网络药理学研究》文中研究说明研究背景:类风湿关节炎作为风湿免疫性疾病,属于临床难治病,是现代医学界的难题之一,也是中医药研究的重点。中医药辨治RA历史悠久、手段多样、经验丰富、疗效确切且无明显毒副作用[1,2]。郭立中教授临床辨治类风湿关节炎,着重从阳气立论,不仅着眼于病证本身,更关注人体正气和预后的长远疗效。郭教授辨治的RA患者远期疗效显着,特色鲜明,有必要对其辨治RA的学术思想进行系统整理和研究。研究目的:（1）系统挖掘和整理郭立中教授临床辨治类风湿关节炎的学术思想。（2）从网络药理学角度阐明郭教授扶阳通痹治法方药（即扶阳通痹基本方）的可能取效机制。研究方法:（1）门诊收集和整理郭立中教授2013年3月—2020年1月门诊诊治的所有类风湿关节炎患者的病案,根据RA相关诊断标准、纳入标准和排除标准进行筛选,最终得到70例344诊次病案信息,建立病案数据库,运用频次频率分析、内外关联规则和K-均值聚类分析等方法研究病案中症状、舌象、脉象、病机、病理因素、方药之间的规律,并结合郭立中教授本人意见,进行分析、归纳和总结。（2）运用现代网络药理学的手段,对郭立中教授辨治RA的扶阳通痹基本方（“人机结合”研究所得）进行相关分析研究,探讨其取效的可能内在机制。研究结果:（1）郭立中教授辨治的RA患者病案数据挖掘结果:①本研究共纳入70例344诊次RA患者病案,其中男性患者12例（占17.14%）,共计58诊次（占16.86%）;女性患者58例（占82.28%）,共计286诊次（83.14%）,女性RA患者和诊次远远高于男性。②RA发病的高发年龄主要有两个阶段:50-69 岁,频次为 199（占 57.84%）;30-49 岁,频次为 114（占 33.13%）。③RA最常见的临床症状是四肢多发关节疼痛、失眠、畏寒、口干不欲饮、疲劳、咳嗽、自汗、便溏,其频次（频率）分别是131（占38.08%）、120（占34.88%）、89（占 25.87%）、75（占 21.80%）、74（占 21.51%）、74（占 21.51%）、56（占16.28%）和52（占15.12%）。④RA患者主要舌象为质淡红、质红、质暗红、苔薄白、苔白腻、齿痕舌、苔黄腻、苔白黄腻和苔少,其频次（频率）分别为 112（占 32.56%）、100（占 29.07%）、92（占 26.74%）、70（占 20.35%）、68（占 19.77%）、47（占 13.66%）、43（占 12.50%）、24（占 6.98%）和 20（占5.81%）。⑤RA患者的主要脉象有紧、滑、弱、细、沉、虚、浮和弦,其频次（频率）分别为 171（占 49.71%）、118（占 34.3%）、113（占 32.85%）、102（占 29.65%）、96（占 27.91%）、77（占 22.38%）、52（占 15.12%）和 31（占9.01%）。⑥RA临床最为常见的病机证候有寒湿凝滞、气血痹阻、筋骨失养、阳虚气弱、肝肾阳虚和阳虚寒凝,其频次（频率）分别为143（占41.57%）、85（占 24.71%）、73（占 21.22%）、68（占 19.77%）、58（占 16.36%）和 42（占12.21%）。⑦虚、寒、湿、瘀、痰是RA最为常见的病理因素,其频次（频率）分别为 259（75.29%）、219（63.66%）、178（51.74%）、125（36.34%）和 41（11.92%）。⑧RA患者所有诊次病案中共计出现中药130种,其中最为常用的中药有炙甘草、附子、淫羊藿、生姜、朱茯神、桂枝、油松节、杜仲、砂仁、白术、黄芪、苍术、威灵仙,巴戟天、刺五加和当归等,其频次（频率）依次是325（94.48%）、282（81.98%）、276（80.23%）、257（74.71%）、228（66.28%）、222（64.53%）、192（55.81%）、188（54.64%）、183（53.20%）、164（47.67%）、149（43.31%）、142（41.28%）、102（29.65%）、94（27.33%）、89（25.87%）和78（22.67%）,以温阳、理气健脾、祛风除湿、活血通络和补肾添精功效的中药为主。⑨症状内关联规则研究显示:失眠与纳差,畏寒与失眠,失眠与四肢多发关节疼痛,畏寒与四肢多发关节疼痛等症状组合关联度较高。⑩舌象组合关联度较高的有:苔薄腻与质暗红,舌体胖大与质淡红,苔薄白腻与质淡红等。（11）脉象关联度较高的组合有:脉沉与脉弱,脉细与脉紧,脉沉与脉滑等。（12）病机证候关联度较高的组合有:肝肾阳虚与寒湿凝滞,寒湿凝滞与气血痹阻,气血痹阻、寒湿凝滞与肝肾阳虚等。（13）最常用的病理因素组合有寒、虚、湿、瘀等。（14）最常用的药物组合有附子、桂枝、炙甘草、生姜、淫羊藿,两两之间有较高的关联性。（15）郭教授临床常用的治法有:补阳气、强筋骨,助阳温通、化痰止咳、宣痹止痛,补益肝肾、祛风除湿、疏筋强骨,补益心脾、温潜浮阳、交通心肾,理气畅中祛痹,祛风湿散寒、补肝肾强筋骨、通经络止痹痛,温通解表、散寒祛湿,扶阳添精等8个聚类治法。（16）郭教授临床从扶阳辨治类风关的基本方:扶阳通痹基本方,由附子、淫羊藿、桂枝、生姜和炙甘草组成。（2）以郭教授常用的扶阳通痹基本方（FYTBF,药物组成:附子、淫羊藿、桂枝、生姜和炙甘草）进行网络药理学分析研究后可知:①扶阳通痹基本方共含有140个有效化合物成分。②扶阳通痹基本方有效成分可以作用104个靶点,扶阳通痹基本方和RA的交集基因靶点有68个,Degree值较高的有细胞肿瘤抗原p53（TP53）、丝裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）、白细胞介素-6（IL-6）、VEGFA、CASP3等靶基因。③GO功能富集分析显示,扶阳通痹基本方治疗RA的机制可能和DNA结合转录因子结合、DNA结合转录激活物活性、泛素样蛋白连接酶结合、核受体活性、配体激活转录因子活性和RNA聚合酶Ⅱ特异性DNA结合转录因子结合等因素有关。④KEGG生物通路富集分析显示,扶阳通痹基本方治疗RA的机制,可能与乙型肝炎、前列腺癌、卡波氏肉瘤相关疱疹病毒感染、细胞凋亡通路、胰腺癌、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、肿瘤坏死因子信号通路等密切相关。研究结论:（1）类风湿关节炎患者以中老年女性为主;郭立中教授辨治类风湿关节炎患者的主要临床症状是四肢多发关节疼痛、失眠、畏寒、口干不欲饮、疲劳、咳嗽、自汗、便溏、舌（淡）红、脉紧等;症状涉及肢体关节、肝肾、心（神）、肺系和脾胃系统症状;病性总属本虚标实,阳虚气弱、肝肾阳虚为本虚,寒湿凝滞、气血痹阻为标实;治疗上遵循“建极先建中,建中先拨通”治分次第的医学理念,温通解表、散寒祛湿法等八法循序渐进,各有侧重,主次分明;用药上以温通阳气祛寒湿、温补阳气、活血通络等药物为主;附子、（生、干、炮）姜等用量打破常规,高效且无毒。（2）网络药理学研究显示,扶阳通痹基本方（FYTBF）对类风湿关节炎的治疗作用是通过多成分、多靶点、多通路协同调控的结果。扶阳通痹基本方中140个活性成分（如山柰酚、槲皮素等）多数具有抗炎、抗菌、抗氧化等生物功能,可交叉调控RA相关的68个靶点,通过影响各类转录因子活性,可以直接或间接调控炎症通路（如NF-kB信号通路、IL-6信号通路、PI3K-Akt信号通路、TNF信号通路等）、凋亡通路（如TP53信号通路、AGE-RAGE 通路等）。
尹江宁[2]（2018）在《二至方逆转糖尿病并发肾脏损伤的物质基础及其作用机理研究》文中提出糖尿病是世界三大慢性病之一,截至2017年我国糖尿病患者已超过达9840万,已经成为全世界糖尿病第一大国,成年人口发病率达11.6%。糖尿病本身并不可怕,但它引起的的并发症,却能让患者的生活水平大大降低甚至是以此结束生命。糖尿病肾病（DN）是由糖尿病引起的以微血管损害为主的肾小球病变,是糖尿病主要的致死、致残性微血管并发症之一,约有30%-45%的患者最终导致终末期肾病。DN患者面临着生理和心理上的巨大痛苦及昂贵的医疗费用。糖尿病属于内分泌系统疾病,中医药的治疗可达到满意效果。《黄帝内经》中就记载糖尿病的主要表现、病因病机的系统论述,认为它们属于中医学“消渴”疾病范畴。而DN则是消渴病的变证,是在阴津亏损、燥热偏胜的基础上发展而来的。DN病机的关键是脾肾两虚,东汉名医张仲景《金匮要略》中提出了“脾能伤肾”理论,认为水谷精微匮乏,肾精失养引起肾阴亏虚,致肝肾相火亢盛,此心火、肝肾相火的亢盛便是“阴火”的直接来源之一。二至方（EZF）记载于明代医家王三才所着的《医便》:“清上补下第一方,价廉而功极大”,是治疗肝肾阴虚的要药。女贞子与旱莲草相配,能滋肝肾。近年来大量基础研究表明,EZF具有显着的调节肾功能作用。若将EZF应用于降糖方案中,不仅可以调节血糖血脂,而且可以一定程度上改善肾功能,防治DN。对比西药,还具有不良反应少,依从性好,效果佳,治疗费用低的优势。本研究将以EZF为研究对象,采用多种色谱分析方法,解析EZF中主要化学成分及其含量,结合体内药物代谢动力学的技术方法探讨其抗糖尿病肾病的药效物质基础,考察EZF提取物及其主要活性单体的抗DN作用机理。本论文的研究工作对EZF应用于糖尿病肾病的治疗、有效部位/有效单体化合物的开发提供了重要数据。第一部分基于药代动力学探究二至方抗糖尿病肾病药效物质基础第一篇二至方中伞形花内酯、齐墩果酸和熊果酸的含量测定及其在大鼠体内的药代动力学特征目的:测定二至方（EZF）中伞形花内酯、齐墩果酸和熊果酸的含量,并阐释其在大鼠体内的药代动力学特征。方法:构建高效液相色谱法（HPLC）同时测定EZF中伞形花内酯、齐墩果酸和熊果酸的含量,并将此方法优化后应用于大鼠血清和靶组织（肾脏）中伞形花内酯、齐墩果酸和熊果酸的定量分析,绘制血药浓度-时间曲线,采用DAS 2.0软件计算各成分药动学参数。结果:伞形花内酯、齐墩果酸和熊果酸的回归方程分别为Y=5.047×103 X-24.550（R2=0.9998）、Y=6.512 X+2.181（R2=0.9998）、Y=5.412 X–1.627（R2=0.9998）,线性范围均在在0.5-50.0μg/m L,定量限（LOD）分别为0.53、1.24和1.26mg/kg;EZF中伞形花内酯、齐墩果酸和熊果酸的回收率分别为98.8%、99.8%和102.1%,血浆样品中伞形花内酯、齐墩果酸和熊果酸的提取回收率分别为82.15%、82.15%和83.73%;7个批次的EZF中伞形花内酯、齐墩果酸和熊果酸含量范围分别为在0.10-0.56%、0.67-4.26%和0.21-1.19%;伞形花内酯在肝、心、脾、肺和肾组织中的浓度分别为7.32、12.30、21.19、84.95、和111.36 mg/L,齐墩果酸在肝、心、脾、肺和肾组织中的浓度分别为1.10、43.70、11.70、197.60和40.10 mg/L,熊果酸在肝、心、脾、肺和肾组织中的浓度分别为37.90、307.50、61.80、92.90和301.30 mg/L;齐墩果酸和熊果酸的Tmax均为0.5 h,Cmax分别为111.33±10.50和153.72±3.35 mg/L,AUC（0-）∞分别为342.44±10.15和589.79±9.49 mg/L*h,t1/2z分别为2.93±0.03和3.19±0.02 h;伞形花内酯的Cmax为100.30±3.81 mg/L,AUC（0-）∞为316.89±15.01 mg/L*h,t1/2z为2.87±0.37。结果表明:EZF中各成分含量为齐墩果酸>熊果酸>伞形花内酯;口服入血后的Cmax和AUC（0-∞）均为熊果酸>齐墩果酸>伞形花内酯;在肾脏中为熊果酸>伞形花内酯>齐墩果酸。结论:伞形花内酯、齐墩果酸和熊果酸均能吸收入血,且能够分布至肾脏组织中并达到一定的浓度,其中熊果酸和伞形花内酯在靶组织（肾脏）中的分布较高,值得进一步探讨作用机制。第二篇二至方中特女贞苷和蟛蜞菊内酯在大鼠体内的药代动力学研究目的:阐明EZF中特女贞苷和蟛蜞菊内酯的含量及其在大鼠体内的药动学特性。方法:首次建立HPLC-MS/MS法同时测定特女贞苷和蟛蜞菊内酯在EZF及大鼠血清和组织中的含量,绘制血药浓度-时间曲线,并利用DAS 2.0软件计算其重要药动学参数。结果:特女贞苷和蟛蜞菊内酯的回归方程分别为Y=123.408+181.663 X（R2=0.9999）、Y=92127.2+3822.94 X（R2=0.9987）,线性范围在25-1000μg/L,LOD分别为2.04,2.60μg/L,提取回收率分别为101.2%和100.3%;二至方中特女贞苷的含量范围在0.27-9.79%,蟛蜞菊内酯的含量范围在0.16-0.61%;特女贞苷Tmax=1.50h,蟛蜞菊内酯Tmax=2.0 h,蟛蜞菊内酯的Cmax=30.24±1.65 ug/L,特女贞苷Cmax=6.39±0.05 ug/L,蟛蜞菊内酯的AUC（0-）∞=123.30±2.68 ug/L*h,特女贞苷AUC（0-）∞=16.56±0.98 ug/L*h。特女贞苷在肺、肝和肾脏组织中的浓度分别为8.56、1.52和7.19μg/L,而在脾脏和心脏中均未检出。蟛蜞菊内酯在脾、肺、肾和肝脏中的浓度分别为5.78、0.089、0.20和0.057μg/L,在心脏中未检出。结果表明:EZF中含量为特女贞苷>蟛蜞菊内酯;口服入血后的Cmax和AUC（0-∞）均为蟛蜞菊内酯>特女贞苷;在肾脏中为特女贞苷>蟛蜞菊内酯。结论:该法适用于特女贞苷和蟛蜞菊内酯在中药复方、大鼠体内的药代动力学研究;特女贞苷和蟛蜞菊内酯均能吸收入血,且能够分布至肾脏组织中并达到一定的浓度。第二部分二至方提取物及其活性单体抗糖尿病肾病作用机理研究目的:分别阐明EZF提取物对糖尿病肾病（DN）大鼠肾损伤的保护作用,熊果酸（UA）的抗糖尿病肾病作用及其在糖尿病肾病大鼠足细胞损伤保护方面的作用机制评价,伞形花内酯（UMB）对糖尿病肾损伤的保护作用,并探讨其可能的作用机制。方法:方法一:采用高糖高脂饲料联合1%链脲佐菌素（STZ）复制糖尿病肾病大鼠模型,探讨EZF提取物对DN大鼠大鼠血糖、尿蛋白量、肾指数、肾脏中炎症因子和抗氧化指标、肾脏病理结构变化（HE/PAS染色）以及足细胞裂孔膜CD2AP和podocin蛋白表达量,最终阐明EZF可通过保护足细胞而发挥抗DN的作用机制;方法二:采用高糖高脂饲料联合1%STZ复制糖尿病肾病大鼠模型,探讨UA对DN大鼠空腹血糖、24 h尿蛋白量、肾脏指数、血清和肾脏中的抗氧化及炎症因子的调节作用、肾组织病理形态学变化、肾组织中足细胞裂孔膜蛋白podocin、CD2AP蛋白和m RNA表达量,最终阐明UA抗DN的作用机制;方法三:采用STZ诱导糖尿病SD大鼠模型,检测UMB对STZ诱导糖尿病大鼠的血糖值、胰岛素、尿酸、肌酐、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、组织学水平以及TLR/NF-κB信号通路相关蛋白表达的调节作用。结果:结果一:采用EZF提取物各剂量治疗8周后,表现出了降糖作用,到第16周,EZF高、中和低剂量组的血糖值均显着降低（p<0.05）;与模型组比较,EZF各剂量组的24 h尿蛋白量均显着降低（p<0.05）;EZF能够显着抑制模型组大鼠的体重降低（p<0.05）,并能显着抑制肾指数的增加（p<0.05）;EZF高、中剂量组均可显着降低大鼠肾脏中IL-β、TNF-α和IL-6的浓度（p<0.05）;EZF高、中剂量组均显着降低大鼠肾脏中MDA浓度（p<0.05）,且显着提高SOD活力（p<0.05）;HE和PAS染色表明,EZF对模型组大鼠的病理变化均有一定程度的减轻作用,肾小球形态基本正常;Western blotting法对DN大鼠肾脏中CD2AP和podocin的蛋白表达的检测结果表明,EZF各剂量组大鼠肾组织中podocin、CD2AP蛋白表达量均显着升高（p<0.05）。结果二:UA治疗8周后,UA各剂量组均体现出降糖作用;到第16周,与模型组比,UA高剂量组和低剂量组的血糖值均显着降低（p<0.01）;UA的各剂量组均改善糖尿病大鼠的尿蛋白量,与模型组比,UA高剂量组和低剂量组（28.65±0.46 mg）的24 h尿蛋白量均显着降低（p<0.05）;UA高剂量组能显着抑制模型组大鼠体重的降低（p<0.05）,并显着降低糖尿病肾病大鼠肾指数（p<0.05）;UA可显着降低糖尿病大鼠的血清和肾脏中IL-1β水平（p<0.05）;UA高剂量（33.43±1.24 pg/m L）显着降低糖尿病大鼠的血清和肾脏中IL-6水平（p<0.05）。UA可显着降低糖尿病大鼠的血清和肾脏中TNF-α水平（p<0.01）;UA高剂量（21.07±0.76 U/m L）、低剂量组（18.16±0.97 U/m L）均显着增加肾脏SOD活力水平（p<0.01）;UA高剂量（57.81±4.83nmol/m L）、UA低剂量组（63.75±4.56 nmol/m L）均能显着升高糖尿病大鼠的肾脏SOD活力水平（p<0.05）;HE和PAS染色结果表明,UA对糖尿病肾病大鼠的病理变化均有一定程度减轻作用,肾小球形态基本正常,可见基底膜部分增厚,系膜轻度增生,病变程度明显轻于模型组;UA组大鼠肾脏中podocin、CD2AP蛋白和基因表达量均升高（p<0.01）。结果三:UMB（20,40 mg/kg）的干预后,血清胰岛素水平稳定,血糖值有不同程度地降低;UMB（20、40mg/kg）治疗一段时间后,可明显抑制糖尿病大鼠尿酸、肌酐、TC和TG水平的升高（p<0.05）;使用UMB（20 mg/kg,40mg/kg）干预后,糖尿病大鼠肾脏损失症状得到显着缓解,结果表明UMB对STZ诱导的大鼠肾组织损失具有保护作用;UMB能够显着下调TLR/NF-κB通路相关蛋白（TLR2、TLR4、My D88、p-NFk Bp65、NF-k Bp65、p-Ik Bα）的表达（p<0.05）,并表现一定的剂量依赖性。结论:（1）二至方可以通过上调足细胞裂孔膜蛋白CD2AP和podocin表达来降低尿蛋白量、修复糖尿病对肾脏的病理损害,保护肾功能;（2）二至方中主要成分熊果酸可以通过抑制TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症因子的生成,而抑制炎症因子的炎性肾损伤。熊果酸可以有效减轻DN大鼠尿蛋白量,显着改善DN大鼠血糖水平;可以上调DN大鼠肾组织裂孔膜CD2AP和podocin蛋白表达而保护DN大鼠的肾脏;（3）二至方中主要成分伞形花内酯可以下调TLR4/NF-κB通路相关的炎症因子而保护糖尿病所致肾脏损伤。全篇结论1.伞形花内酯、齐墩果酸、熊果酸、特女贞苷和蟛蜞菊内酯均是EZF中的主要成分,且伞形花内酯、齐墩果酸、熊果酸、特女贞苷和蟛蜞菊内酯均可直接到达靶组织,并达到一定的浓度;2.EZF可以降低高血糖对肾脏的病理损害作用,降低尿蛋白,保护肾功能,可调节足细胞裂孔膜蛋白CD2AP和podocin表达而保护足细胞,进而修复肾功能而抗糖尿病肾病;3.熊果酸可以有效减轻DN大鼠尿蛋白量,显着改善DN大鼠血糖水平;熊果酸可以上调DN大鼠肾组织裂孔膜CD2AP和podocin蛋白表达,该研究表明熊果酸可通过上调podocin和CD2AP的蛋白表达而保护DN大鼠的肾脏。综上所述,熊果酸的降低尿蛋白、降低高血糖对肾脏的病理损害作用、肾功能保护等作用,与其肾脏足细胞保护作用及调节裂孔膜蛋白CD2AP和podocin密切相关;4.伞形花内酯具有抗STZ诱导的大鼠糖尿病作用,能够通过下调TLR4/NF-κB通路相关的蛋白表达而发挥肾脏保护作用。综上所述,EZF中的伞形花内酯、齐墩果酸、熊果酸、特女贞苷和蟛蜞菊内酯等多种成分均能吸收入血并转运至肾脏,是EZF发挥抗糖尿病肾病的重要物质基础;此外,EZF可以通过上调裂孔膜蛋白（CD2AP、podocin）保护足细胞损伤和下调TLR4/NF-κB通路蛋白表达抑制炎症反应而最终体现出抗糖尿病肾病作用。
曾庆兰,崔向珍[3]（2015）在《六味地黄丸中马钱苷大鼠药代动力学研究》文中指出目的建立液质联用法测定大鼠血浆中马钱苷浓度的方法,研究健康大鼠灌胃六味地黄丸后马钱苷的药代动力学特征。方法 6只健康雄性Wistar大鼠,分别按10 g·kg-1灌胃给予六味地黄丸混悬液,按设定时间点采集血液样本,采用已建立液质联用法测定血浆中马钱苷浓度。采用DAS 2.0药代动力学软件计算药代动力学参数。结果马钱苷主要药代动力学参数分别为t1/2（4.398±1.633）h,Tmax（2.083±1.021）h,Cmax（369.314±53.452）ng·m L-1,AUC024（2 275.174±553.825）ng·m L-1·h,AUC0∞（2 343.478±601.313）ng·m L-1·h。结论本研究建立的测定大鼠血浆中马钱苷浓度的液质联用法灵敏度高,重现性好,适于大鼠体内马钱苷血浓度测定及药代动力学研究。大鼠灌胃给予六味地黄丸后,马钱苷药时曲线呈双峰。
张丽红[4]（2014）在《养血注射液的制备及其在动物体内的药代动力学研究》文中认为养血注射液是常用的活血化瘀类中药川芎和丹参的化学结构明确的药效物质阿魏酸钠、盐酸川芎嗪、丹参素钠、丹参酮ⅡA磺酸钠等组成的组分中药制剂,本文主要从处方前研究、制备工艺优化、质量控制方法研究、药效学试验、药代动力学等五个方面进行研究。查阅相关文献资料,了解阿魏酸钠、盐酸川芎嗪、丹参素钠、丹参酮ⅡA磺酸钠的理化性质,以4种成分的理化性质为基础,建立高效液相色谱法,并开展方法学考察。结果表明该方法简便、精密度高、重现性好,可用于测定养血注射液中各成分的含量。采用单因素考察结合正交设计法,以阿魏酸钠、盐酸川芎嗪、丹参素钠和丹参酮ⅡA磺酸钠的含量和注射液的渗透压摩尔浓度为指标,筛选附加剂乙醇、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠的用量,并进行验证试验,结果表明附加剂的优化组合为乙醇、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠的用量分别为:2.0%、0.10%、0.03%。进行了原料药的含量测定及注射剂的质量控制方法研究,结合初步稳定性试验结果,拟定养血注射液中阿魏酸钠、盐酸川芎嗪、丹参素钠、丹参酮ⅡA磺酸钠的标示量分别为100mg、30mg、25 mg、11 mg,各成分含量为标示量的95%～105%视为合格。采用高脂饲料喂养建立高血脂大鼠模型,以血常规、全血粘度（低、中、高切）、血清中甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平为指标,评价养血注射液改善大鼠血液流变性、降血脂的效果。结果显示:养血注射液具有降低高脂大鼠HGB、HCT、低切全血粘度、血清中甘油三酯和总胆固醇的作用,给药前排出少量血液效果更好。建立了简单、灵敏的高效液相色谱法用于检测大鼠和Beagle犬血浆中阿魏酸钠、盐酸川芎嗪、丹参素钠、丹参酮ⅡA磺酸钠浓度,同时,建立吸波面积法用于测定血浆中混合药物总浓度,研究养血注射液的药代动力学特征。大鼠和Beagle犬分别通过尾静脉注射和前肢静脉滴注的途径给予养血注射液,在设定的时间点采血,分离血浆,沉淀蛋白后,用已建立的方法进行分析,血药浓度—时间数据用3P97软件拟合后得到药代动力学参数。HPLC法结果显示:养血注射液中阿魏酸钠和盐酸川芎嗪在大鼠和Beagle犬体内药代动力学行为符合单室模型,丹参素钠和丹参酮ⅡA磺酸钠符合二室模型。吸波面积法结果显示:养血注射液在大鼠和Beagle犬体内药代动力学行为均符合单室模型。
于小杰[5]（2014）在《基于LC-MS技术的芪归银方药效物质基础研究》文中研究说明随着抗生素的广泛使用,细菌耐药和耐药菌感染问题日益严重,多重耐药铜绿假单胞菌感染引起的死亡率高、针对性应用药物较少,是临床抗感染治疗的重点和难点。长期的临床循证表明部分中药具有抑制耐药菌感染的作用,并能针对某些耐药机制逆转细菌耐药性的产生。芪归银方由黄芪、当归、金银花、青蒿、虎杖五味药组成,和抗菌素联合使用治疗耐药菌感染疗效显着,能够延缓、甚至逆转细菌耐药性的产生。目前,该药应用于临床已超过3000例,并取得了较好的治疗效果。由于芪归银方成分复杂,其延缓铜绿假单胞菌耐药的药效物质尚不明确。药效物质基础研究对阐明其作用机理具有至关重要的作用,本课题采用LC-MS技术,应用血清药物化学的方法对芪归银方延缓耐药的药效物质基础进行了研究。首先对芪归银方中药味所含的化学成分进行归类总结,在此基础上,建立了芪归银方中化学成分液质分析方法,以血清药物化学的方法,对芪归银含药血清、尿液及粪便中的化学成分进行表征,初步明确了其延缓耐药的药效物质基础,为进一步阐明其作用机理奠定了 一定的基础。主要研究内容及结果如下:1、芪归银方中药味化学成分归类总结通过查阅文献,对芪归银方中药味所含的169种化学成分及其药物活性进行归类总结,其中黄芪中的化学成分主要为黄酮、皂苷、黄芪多糖类;当归中的化学成分主要为挥发油、有机酸和酚类;金银花中的化学成分主要为有机酸、黄酮和挥发油;青蒿中的化学成分主要为黄酮、香豆素、挥发油和倍半萜;虎杖中的化学成分主要为醌类、黄酮和酚类。在上述化合物中,黄酮类成分的药物活性主要为抗菌、消炎、抗病毒、抗癌、增强免疫力等;皂苷类成分的药物活性主要为强心、抗炎等;醌类成分的药物活性主要为抗菌、抗肿瘤;有机酸类成分的药物活性主要为抗菌消炎等;挥发油类成分的药物活性主要为抑菌、止咳平喘等;多糖类成分的药物活性主要为抗病毒、抗肿瘤、抗衰老、抗氧化等。2、基于LC-ESI-MS/MS技术的芪归银方化学成分研究采用LC-ESI-MS/MS技术,对甚归银提取物中化学成分进行分析。通过对图谱中各成分的色谱保留时间、相对分子质量、特征结构碎片等信息的综合解析,从芪归银提取物中鉴定了 15种化合物,包括黄酮类、有机酸类、蒽醌类及其他类。研究结果表明该方法可用于芪归银方中复杂的化学成分分析鉴定,但由于芪归银方成分复杂,该方法尚不能全面的分析方中所含化学成分。3、基于LC-ESI-HR-MS/MS技术的芪归银方化学成分研究在已建立的液相色谱分析方法的基础上结合LTQ-Orbitrap技术,对芪归银提取物中的化学成分进行快速鉴定研究。通过对图谱中各成分的色谱保留时间、精确分子质量以及特征裂解碎片等信息的综合解析,与标准品比对,并结合相关文献,可从芪归银提取物中鉴定出60种化学成分,包括黄酮类、有机酸类、蒽醌类、异黄酮类、异黄烷类、皂苷类以及其他类化合物。上述研究结果表明,HPLC-ESI-LTQ-Orbitrap可以满足芪归银方中复杂的化学成分测定的需要,从而对芪归银方中的化学成分进行了较全面且系统的分析。4、芪归银方入血及代谢成分研究采用HPLC-ESI-LTQ-Orbitrap技术,首先确定了最佳取血时间、血清样品最佳前处理方法,其次对芪归银含药血清、口服芪归银提取物后的大鼠尿液及粪便中的化学成分进行分析。依据各成分的色谱保留时间、精确分子量、质谱裂解途径等信息,可从含药血清中检测到13个化学成分,尿液中检测到18个化学成分,粪便中检测到3个化学成分,主要为黄酮类、有机酸类、蒽醌类化合物。含药血清中的11个成分在尿液中找到其相应的代谢产物,并对其代谢途径进行了推测。木犀草素和5,7,4’-三羟基黄酮醇-7-O-β-D-葡萄糖苷在尿液及粪便中均未检测到其原型及可能的代谢产物,推测可能在代谢过程中水解为小分子化合物或经其他代谢途径排出体外。通过上述研究,对芪归银含药血清中的化学成分进行了较为系统的分析,进而初步明确了芪归银方延缓铜绿假单胞菌耐药的药效物质基础。
毕何锋[6]（2014）在《破格救心汤配伍规律对附子酯型生物碱的影响研究》文中研究表明研究背景破格救心汤是由当代着名火神派医家李可老中医所创制的一首用于心血管方面危急重症的临床验方,该方主要由制附子、山茱萸、炙甘草、干姜、龙骨、牡蛎等药味组成,其显着特点是破格重用附子和山茱萸。临床上使用其治疗心力衰竭病症,单个处方附子用量在30～200g范围内,一日最大日剂量可用至500g,远远超过《中国药典》2010年版规定的附子常规日剂量3-15g。虽然该方在治疗多种诱发因素引起的心力衰竭卓有疗效,但大剂量使用附子有毒药材,阻碍了其在临床上的使用和推广。经文献检索及分析,目前学术界对该方的研究主要集中于临床和药理作用机制方面,而从化学成分角度研究配伍因素引起的全方附子毒效成分-酯型生物碱含量变化等方面目前基本上无人涉及。目的破格救心汤主要用于老年人心血管病的危急重症,该方临床应用中采用大剂量附子达到“回阳救逆”的效果。针对该方在临床使用中附子剂量大而临床不良反应少见的实际情况,初步推测其毒效成分的含量在配伍共煎过程中得以控制。本实验从生、炮附子酯型生物碱含量分布差异,并结合破格救心汤的拆方研究,从配伍前后附子主要毒效成分含量变化的层面上阐述破格救心汤减毒存效的配伍规律,以期为该方临床上合理应用及安全性评价方面,提供一定的实验依据。方法1.采用高效液相色谱法测定生附片、炮附片、淡附片6种酯型生物碱含量,了解附子饮片中酯型生物碱的分布特点；建立附子单煎时水煎液中3种单酯型生物碱的含量测定方法,监控附子单酯型生物碱含量随煎煮时间的动态变化规律。2.建立破格救心汤中附子毒效成分-单酯型生物碱的含量测定方法,研究破格救心汤不同配伍和不同附子剂量对附子单酯型生物碱煎出量的影响。3.通过测定附子-山茱萸不同配比条件下附子总生物碱和单酯型生物碱的含量,定量研究附子-山茱萸不同配伍比例对生物碱类成分的变化规律。结果1.3种不同加工方法处理的附子饮片,其酯型生物碱的组成与含量均有较大差异。生附片中毒性剧烈的双酯型生物碱含量较高,炮附片、淡附片主要是含单酯型生物碱。相对生附片、炮附片,淡附片在加工过程中酯型生物碱存在大量流失。3种附片在煎煮时其水煎液中附子酯型生物碱主要是以单酯形式存在的,其中含量最高的苯甲酰新乌头原碱。煎煮120min～300min过程中,淡附片水煎液中单酯型生物总碱含量显者低于炮附片、生附片,说明使用传统加工方法处理的制附子可能是临床加大附子剂量的重要原因。2.破格救心汤拆方配伍过程中各分组单酯型生物碱煎出量相对附子单煎均有-定的下降,全方配伍组单酯型生物碱含量最低,其中附子配伍山茱萸能够明显降低附子单酯型乌头生物碱的含量。此外全方标准煎煮2小时条件下,附子剂量的对数与全方汤剂中单酯型生物碱含量呈正相关,但药材中单酯型生物碱的溶出率随附子剂量递增而逐渐降低。3.附子山茱萸不同配比与单味附子相比,附子中总生物碱和单酯型生物碱的溶出率明显降低,其溶出率与山茱萸在药对中所占的比例有关,比例越大,溶出率越小；产生这种现象可能是因为山茱萸的水溶性成分与附子酯型生物碱发生络合反应,降低了其在水煎液中含量。结论破格救心汤不同配伍方式及配伍剂量对附子单酯型生物碱的影响具有一定的规律性。与单味附子相比,破格救心汤不同配伍使附子单酯型生物碱发生了量的变化,而且全方中单酯型生物碱的含量并不随附子剂量的增加而呈现等比例的增加。其中制约附子单酯型生物碱在汤剂中含量的主导因素是山茱萸。进一步研究表明山茱萸制约附子单酯型生物碱的可能途径是所含的水溶性的有机酸、鞣质类成分与生物碱发生络合反应,从而有可能降低附子毒副作用。上述结果为该方在临床大剂量使用附子提供了化学数据支撑。
卫平[7]（2014）在《麻黄类药对组成规律的基础研究 ——麻黄甘草及麻黄桂枝药对血浆药动学、组织分布及排泄的研究》文中提出研究背景与意义药对,又称“对药”,即两味药的配伍应用,是历代医家经过临床验证,把配伍后疗效最佳的药物固定下来而形成的,是中药配伍中最小的固定单位。药对是连接单味中药与方剂的桥梁,是方剂配伍的精华与核心所在,具备了方剂的基本主治功能,又体现了方剂的整体疗效。中药复方临床疗效的发挥,在很大程度上取决于中药的配伍,而药对是介于单味药与复方方剂之间的配伍单元,与按“君臣佐使”原则组成的中药复方方剂有着不可分割的联系,既具有复方配伍的特性,又具备药味少、化学成分相对简单,便于开展现代医药学研究的特点。因此以药对研究为切入点,阐明其配伍机制,寻求发挥最佳药理效应的配伍比例,有利于探索与发掘药对的基本功用。开展药对配伍规律的研究,能进一步揭示药对配伍的客观规律与科学内涵,促进中药配伍应用理论的进步；能有效地指导临床遣方用药,既有利于更好地应用已有的药对,亦有利于针对疾病谱的变化和病证的发展而创制新的药对；特别是在新药研究中以有效成分或有效部分进行配伍研究越来越多的今天,以传统配伍的普遍规律为指导的新的配伍形式,对促进中药新产品的研究及发展具有重要的现实意义。近几年国外将含麻黄的制剂用作运动与减肥的食品补充剂,引发了一系列的副作用事件尤其是心血管系统的毒副作用,美国已出台法案禁用含麻黄制剂。流行病学研究己证明与长期使用麻黄有关,而麻黄及麻黄制剂的毒副作用主要与其中的麻黄类生物碱成分有关。含麻黄的中药方剂在临床使用已经有2000多年的历史,其疗效显着,国内对其副作用的报道也较少。从国外含麻黄制剂的用量来看,都远远低于含麻黄中药方剂的临床用量,但后者的毒副作用事件却远远的少于前者。究其原因,除了临床用法方面的差异,中药方剂配伍的精髓不可忽视。本文为国家自然科学基金重点项目—麻黄类药对组成规律基础研究的部分研究内容。麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对是中医临床常用的药对,在很多经典方剂中都有应用,如麻黄汤、大青龙汤等。麻黄与甘草伍用,可缓和麻黄燥烈之性,增强麻黄发汗散水和止咳平喘之功；而麻黄与桂枝伍用则发汗解表,善治风寒感冒,恶寒发热,头身疼痛之表实证,为辛温解表之重剂。在实际的临床应用中,麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对针对不同的主治证候则采用不同的配伍比例。研究目的中药配伍的主要目的是增效减毒,药对组成规律的研究从增强药理作用和降低毒副作用的入手,是两个比较可行的研究角度。我们认为无论增效或减毒均是成分间相互作用的结果,即效应成分相互影响而引起的体内动态过程改变的综合效果。在前期不同配伍配比麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对化学成分、药理药效及代谢组学的基础上,本研究以麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对为研究对象,运用现代技术手段,从该两药对不同比例配伍前后的血药-浓度时间曲线及药动学参数、组织分布和排泄特征方面对麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对进行较为全面和系统的研究,通过比较分析该两药对不同比例配伍后主要效应成分血浆动力学、组织分布和排泄方面的差异,探讨其量效、时效及毒效间的关系,进一步验证及深化麻黄-甘草及麻黄桂枝药对“相使”、“相须”的配伍关系,揭示麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对“增效减毒”物质基础的体内过程与作用机制,据此为中医临床遣方用药、创制新药对及开发新药提供理论和实验依据。研究方法《金匮要略》中甘草麻黄汤组成为：“甘草二两,麻黄四两（去节）”。本课题选取甘草麻黄汤中的药对—麻黄-甘草（12：6）为研究对象,依据药对文献报道的配比,上下成倍浮动,设计成配比：12：3,12：6和12：12三个配伍组。《伤寒论》中麻黄汤组成为：“麻黄三两（去节）,桂枝二两（去皮）,甘草一两（炙）,杏仁七十个（去皮尖）。”本课题选取麻黄汤中的药对—麻黄-桂枝（3：2）为另一研究对象,依据药对文献报道的配比,上下成倍浮动,设计成配比：3：1,3：2和3：4三个配伍组。1.麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对中麻黄、甘草、桂枝主要效应成分血浆代谢动力学研究分别建立大鼠血浆中麻黄主要效应成分麻黄碱（E）、伪麻黄碱（PE）、去甲基麻黄碱（NME）、去甲基伪麻黄碱（NMP）及甲基麻黄碱（ME）,甘草主要效应成分甘草酸（GLY）、甘草次酸（GA）及甘草苷（LQ）,桂枝主要效应成分桂皮酸（CA）、桂皮醇（CAL）及香豆素（CN）的UPLC-MS/MS检测方法。SD大鼠分别灌胃给药麻黄、麻黄-甘草药对（12：3、12：6、12：12,w/w）和甘草（3）、甘草（6）、甘草（12）水煎液；麻黄、麻黄-桂枝药对（3：1、3：2、3：4,w/w）和桂枝（2）水煎液后,采用建立的方法检测血浆中麻黄、甘草及桂枝主要效应成分的含量并对其血药浓度-时间曲线及主要药动学参数进行比较,探讨配伍对麻黄、甘草及桂枝效应成分血浆药动学行为的影响,分析麻黄与甘草、麻黄与桂枝的药物相互作用。2.麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对麻黄主要效应成分组织分布研究建立SD大鼠组织样品中麻黄主要效应成分E、PE、NME、NMP及ME的UPLC-MS/MS检测方法。SD大鼠灌胃给药麻黄、麻黄-甘草药对（12：6）和麻黄、麻黄-桂枝药对（3：2）水煎液后,根据血浆药动学实验,分别在吸收相（0.25h）、分布相（1.5h）和消除相（3h）选择一个时间点进行采样。采用建立的方法检测上述3个时间点SD大鼠组织样品中麻黄主要效应成分的含量,并对其在各组织的分布及蓄积情况进行比较分析。3.麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对麻黄主要效应成分经尿及粪便的排泄研究建立大鼠尿液及粪便中麻黄主要效应成分E、PE、NME、NMP及ME的UPLC-MS/MS检测方法。SD大鼠灌胃给药麻黄、麻黄-甘草药对（12：6）和麻黄、麻黄-桂枝药对（3：2）水煎液后,收集0～2h、2～6h、6～12h、12～24h、24～36h、36-48h及48-72h共7个时间段的尿液和粪便,采用建立的方法检测尿液及粪便样品中麻黄主要效应成分的含量,并对其排泄情况进行比较分析。4.统计学处理运用DAS3.0软件（上海博佳医药科技有限公司,中国上海）,采用非房室模型计算麻黄（甘草,桂枝）主要效应成分的药代动力学参数；运用SPSS13.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示；多组之间主要药动学参数的均数比较采用单向方差分析（One-way ANOVA）,其中各配伍组与麻黄组相比,采用Dunnett法；两组之间均数的比较采用独立样本的t检验；组织分布数据采用重复测量数据的方差分析进行分析（p<0.05,具有统计学意义）。实验结果1.麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对不同配伍配比主要效应成分血浆药动学的研究本部分成功建立了大鼠血浆样品中NME、NMP、E、PE和ME, GLY、GA和LQ, CA、CAL及CN的UPLC-MS/MS检测方法。本方法准确度高,重现性和稳定性良好,提取回收率和基质效应符合生物样品的检测要求,各分析物的分离良好,无内源性物质及可能的代谢物的干扰。在麻黄、甘草单煎液及麻黄-甘草药对不同配比水煎液的大鼠血浆药动学的研究中,麻黄类生物碱及甘草效应成分的药动学参数均存在差异。麻黄组、麻黄-甘草（12：3）组、麻黄-甘草（12：6）组和麻黄-甘草（12：12）组中NME的AUC0-t、MRT0-t、Tmax、t1/2z、CLz/F; NMP的AUC0-t、MRT0-t、Tmax、t1/2z、VzF、 CLz/F; E的AUC0-t、MRT0-t、CLz/F; PE的AUC0-t、MRT0-t、t1/2z、Vz/F、CLz/F和ME的AUC0-t、CLz/F均具有显着性差异（均p<0.05）。其中与麻黄组相比,麻黄-甘草（12：3）组降低了NME和NMP的MRT0-t,降低了PE的t1/2z和Vz/F（p<0.05）；麻黄-甘草（12：6）组增大了NME、E和PE的AUCo-t（均p<0.05）,降低了E和PE的CLz/F（均p<0.05）,降低了PE的Vz/F（<0.05）；麻黄-甘草（12：12）组则增大了的E和PE的MRT0-t、ME的CLz/F（均p<0.05）。与甘草（3）相比,麻黄-甘草（12：3）降低了LQ的AUC（0-t）和Cmax,而Vz/F和CLz/F则增加了（均p<0.05）；降低了GLY的AUV0-t、MRT（0-t）、Tmax的值,增加了CLz/F的值（均p<0.05）；降低了GA的AUCo-t和Cmax,增加了GA的MRT0-t、Tmax、 t1/2z、Vz/F和CLz/F（均p<0.05）。与甘草（6）相比,麻黄-甘草（12：6）组中LQ的AUCo-t（减小）、MRTo-t（增大）、Cmax（减小）、t1/2z（增大）、Vz./F（增大）和CLz/F（增大）均存在统计学的差异（均p<0.05）；降低了GLY的AUC0-t、Tmax、Cmax的值,而MRT0-t、t1/2z、V,/F和CLz/F则增加了（均p<0.05）；降低了GA的AUCo-t和Cmax,增加了GA的MRT0-t、Tmax、t1/2z、Vz/F的值（均p<0.05）。与甘草（12）相比,麻黄-甘草（12：12）降低了LQ的AUCo-t和Cmax,增加了其MRT0-t、Vz/F和CLz/F的值（均p<0.05）；增大了GLY的AUCo-t和Cmax降低了其CLz/F的值（均p<0.05）；增大了GA的MRT0-t、Tmax、t1/2z,而减小了其CLz/F的值（均p<0.05）。在麻黄、桂枝单煎液及麻黄-桂枝药对不同配比水煎液的大鼠血浆药动学研究中,麻黄类生物碱及桂枝有效成分的药动学参数也均存在一定的差异。麻黄组、麻黄-桂枝（3：1）组、麻黄-甘草（3：2）组和麻黄-甘草（3：4）组中NIMIE的MRT0-t、Cmax、t1/2z、Vz/F; NMP的AUC0-t、MRT0-t、Cmax、t1/2z、Vz/F、CLz/F;E的AUC0-t、MRT0-t、Tmax、Cmax、t1/2z、Vz/F、CLz/F; PE的MRT0-t、Tmax、 Cmax、t1/2z、Vz/F和ME的MRT0-t、Cmax、t1/2z、Vz/F均具有显着性差异（均p<0.05）。其中与麻黄组相比,麻黄-桂枝（3：1）组降低了NME、E、PE、ME的MRT0-t、t1/2z和Vz/F（均p<0.05）,增加了E的Tmax （p<0.05）;麻黄-桂枝（3：2）组降低了NME、E、PE和ME的MRTo-t（均p<0.05）,降低了NME、E、ME的t1/2z和Vz/F（均p<0.05）,降低了NMP的CLz/F（p<0.05）,而增大了NME、NMP、E、PE和ME的Cmax（均p<0.05）,增大了NMP的AUCo-t（p<0.05）；麻黄-桂枝（3：4）组同样降低了NME、NMP、E、PE、ME的MRT0-t、t1/2;和Vz/F（均p<0.05）,降低了NMP的CLz/F（p<0.05）,而增加了NME、NMP、E、PE和ME的Cmax（均p<0.05）,增大了NMP的AUCo-t和E、PE的Tmax（均p<0.05）。与桂枝（2）相比,麻黄-桂枝（3：2）增加了CN的AUC0-t和MRTot,降低了其t1/2z、Vz/F和CLz/F的值（均p<0.05）；增加了CAL的AUCo-t和MRTo-t,而减小了其Vz/F和CLz/F的值（均p<0.05）；同样也增加了CA的AUCo-t和MRTo-t,降低了其t1/2z、Vz/F和CLz/F的值（均p<0.05）。2.麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对麻黄主要效应成分在大鼠体内的组织分布研究与麻黄单煎液相比,麻黄和甘草以12：6（w/w）配伍后,心、脑、肝、脾、肺、肾中NME的含量均随时间的变化而呈现由增加到降低的变化（分组与时间交互作用的p<0.05）,其中均增加了给药后0.25h时上述组织中NME的含量（均p<0.05）,1.5h时心组织中NME的含量仍高于麻黄组（p<0.05）,到3h时均降低了NME在脑、心、肝、肺和肾中的含量（均p<0.05）；麻黄与甘草配伍后,脑和心组织中NMP的含量随时间的变化而变化（分组与时间交互作用的p<0.05）,在给药后0.25h时降低了NMP在心中的含量,1.5及3h时降低了NMP在脑和心脏中的含量（均p<0.05）；麻黄与甘草配伍后,心、脑、肝、脾、肺、肾中E的含量均随时间的变化而呈现由增加到减少的趋势（分组与时间交互作用的p<0.05）,在给药后0.25及1.5h时均可增加上述组织中E的含量（均p<0.05）,到3h时降低了E在脑、心和脾组织中分布（均p<0.05）；麻黄与甘草配伍后,脑、心、脾和肾组织中的PE的含量均随时间的变化而变化（分组与时间交互作用的p<0.05）,在给药后0.25、1.5及3h均增加了PE在心、肺、肝、脾和肾中的含量（p<0.05）,脑组织中PE变化由增加（0.25及1.5h,p<0.05）到降低（3h,p<0.05）；麻黄与甘草配伍后,心、肺、肝和肾组织中的ME的含量均随时间的变化而变化（分组与时间交互作用的p<0.05）,其中,在给药0.25及1.5h时均降低了ME在心组织中的含量（p<0.05）,3h时均降低了其在脑、脾、肾组织中的含量（p<0.05）,增加了在肺组织的含量（0.25及1.5h,p<0.05）,3h时又降低了其在肺组织的含量（p<0.05）。与麻黄单煎液相比,麻黄-桂枝（3：2）配伍后,心、肺、肝、脾和肾中NME的含量均随时间的变化而变化（分组与时间交互作用的p<0.05）,在给药0.25及1.5h后降低了NME在脑、肝中的含量（均p<0.05）,3h增加了其在脑中的含量,3h时降低了NME在心组织中含量,0.25h时降低了其在脾组织中的含量,1.5及3h均增加了其在肾组织中的含量（均p<0.05）；麻黄与桂枝配伍后,各组织中NMP的含量均随时间的变化而变化（分组与时间交互作用的p<0.05）,在给药0.25及3h时均增加了NMP在肺组织中的含量,1.5及3h时增加了其在脑组织中的含量,三个时间点均增加了其在脾中的含量,1.5h时增加了其在心、肝、肾中的含量（均p<0.05）；麻黄与桂枝配伍后,脑、肺、脾和肾中E的含量均随时间的变化而变化（分组与时间交互作用的p<0.05）,在给药0.25及3h后降低了心组织中E的含量,脑组织中E的含量由降低（1.5h）到增加（3h）,肺组织中E的含量呈现由降低（0.25h）到增加（1.5h）再降低（3h）的趋势,增加了E在脾（0.25h）和肾（3h）的含量（均p<0.05）；麻黄与桂枝配伍后,PE在各组织中分布与E相似；麻黄与桂枝配伍后,心、肺和肾中ME的含量均随时间的变化而变化（分组与时间交互作用的p<0.05）,在给药3h时增加了ME在脑中的含量,ME在心组织中的分布由增加（1.5h）到降低（3h）,增加了其在肺和肾（0.25h）的含量（均p<0.05）。3.麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对麻黄主要效应成分经大鼠尿液及粪便的排泄研究与麻黄单煎液相比,麻黄与甘草配伍后降低了粪便中E的累积排泄量（t=3.430,p=0.009）,降低了尿液中ME的累积排泄量（t=3.955,p=0.004）。麻黄类生物碱经粪便排泄的趋势比尿液较缓。麻黄单煎液中的NME、NMP、E、PE和ME经尿液和粪便总的排泄量分别占给药量的12.69%、13.56%、3.48%、3.65%和3.26%；而麻黄-甘草（12：6）中的NME、NMP、E、PE和ME经尿液和粪便总的排泄量则分别占给药量的12.28%、14.52%、3.29%、3.21%和2.27%。与麻黄单煎液相比,麻黄与桂枝配伍后可增加尿液中NME （t=2.462,p=0.039）、NMP （t=3.187,p=0.013）和E（t=2.703,p=0.027）的累积排泄量,降低了粪便中E的累积排泄量（t=2.905,p=0.020）；麻黄单煎液中的NME、NMP、E、PE和ME经尿液和粪便总的排泄量分别占给药量的11.34%、14.76%、6.35%、4.54%和8.08%；而麻黄-桂枝（3：2）中的NME、NMP、E,PE和ME经尿液和粪便总的排泄量则分别占给药量的15.01%、18.07%、5.89%、4.35%和7.35%。结论1.血浆药动学的研究结果表明,与麻黄、甘草单煎液相比,麻黄-甘草药对3个配比水煎液中麻黄类生物碱及甘草效应成分的药动学参数均存在差异。其中,麻黄-甘草（12：6）组可显着提高麻黄类生物碱（NME、E和PE）的生物利用程度,延缓了E和PE从体内的清除。因此,麻黄与甘草以12：6（w/w）配伍后,甘草可增强麻黄的药理作用,这与“甘草麻黄汤”中的配比相一致,验证了麻黄甘草“相使”配伍思想的科学性；也与本课题组前期发现麻黄-甘草（12：6）组具有较好的抗炎、利尿作用的结果相佐证。各配伍组中甘草效应成分甘草酸的生物利用度和在体内的存在时间随着甘草量的增加,表现出由抑制到促进的影响；另各配伍组中甘草苷及甘草次酸的生物利用度也均降低,且它们在体内的平均滞留时间都比各单味甘草组有所延长,推断麻黄与甘草配伍,甘草对麻黄的解毒作用可能与甘草酸、甘草次酸、甘草苷在体内的平均滞留时间的延长有关,其中甘草酸为甘草解毒的主要成分。与麻黄、桂枝单煎液相比,麻黄-桂枝药对3个配比水煎液中麻黄类生物碱及桂枝主要效应成分的药动学参数也存在一定的差异。麻黄与桂枝以3：2或3：4（w/w）配伍后,麻黄类生物碱的生物利用度均得到了显着提高,并且3个配比组均降低了麻黄类生物碱在大鼠体内的蓄积；另桂枝与麻黄以3：2配伍后,也显着提高桂枝主要效应成分的生物利用。因此,麻黄与桂枝配伍以3：2配伍后,两者的药理作用均得到了增强,两者之间具有协同作用；另麻黄与桂枝配伍后,均可降低麻黄类生物碱在体内的蓄积,降低了其毒副作用,这与本课题组前期发现麻黄-桂枝（3：2）组增效减毒作用明确,麻黄-桂枝3个配伍组毒性拮抗作用明确、解热药效实验存在一定的协同作用的结果相吻合。结果佐证了麻黄桂枝“相须”配伍的科学内涵。2.麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对中麻黄类生物碱组织分布的研究。与麻黄组相比,麻黄与甘草（12：6）配伍后,可促进NME、E和PE在心、脑、肺、肝、脾、肾中的吸收和分布,使它们迅速发挥药理作用,这与血浆药动学研究部分相吻合；加快了NME、E、PE和ME从脑中消除,减少了它们在脑组织中的蓄积；抑制了NMP在心和脑组织中的吸收和分布,加快了其从心和脑组织中消除。另麻黄与甘草（12：6）配伍后加快了NME从心、肝、脾、肺、肾中消除；加快了E从心和脾组织中消除；加快了ME从肺、肝、脾、肾中消除,减少了它们在组织中的蓄积。因此麻黄与甘草（12：6）配伍后,可促进NME、E和PE的吸收和分布,增强麻黄的药理作用；另也可不同程度地降低麻黄类生物碱在各研究组织中的蓄积,达到减毒的目的,这与前期麻黄-甘草药对药理毒理研究的结果相一致。与麻黄组相比,麻黄-桂枝（3：2）组抑制了E和PE在心、肺和脾中的吸收,抑制了NME和NMP在脾中的吸收,促进了NMP和ME在肺中的吸收；增加了E和PE在肺中的分布,增加了NME在肺和肾中的分布,增加了NMP在脑、心、肝、脾和肾组织中的分布,增加了其在肝组织中的分布,减少了NME、E和PE在脑中的分布；延缓了5个麻黄类生物碱从脑中的消除,一定程度上起到增加药理效应的作用；另麻黄与桂枝配伍后,加快了E和PE在心和肺组织的消除,也加快了NME和ME在心组织中的消除,降低了它们在心组织中的蓄积,起到减毒的作用。这也与前期麻黄-桂枝药对药理毒理研究的结果相一致。3.麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对中麻黄类生物碱经尿及粪便的排泄研究。大鼠灌胃给药麻黄、麻黄-甘草（12：6）和麻黄、麻黄-桂枝（3：2）水煎液后,麻黄类生物碱以原形从尿及粪便中累积排泄量的比例极低。提示麻黄类生物碱在体内可能存在着一定的生物转化。不管是麻黄与甘草配伍,还是麻黄与桂枝配伍,对麻黄类生物碱经尿及粪便的累积排泄率都没有太显着的影响。
马昕[8]（2011）在《浅谈中药复方的药代动力学》文中进行了进一步梳理从中药复方药代动力学的概念入手,对有效成分明确和不明确的中药及其复方制剂的研究方法及应用进行了论述和比较,指出了各种研究方法的特点;强调应进一步加强对中药复方药理学和药物动力学的研究,用科学的语言阐明中药复方的作用过程和机理;此举将对中医药实现现代化产生重要影响。
王小青[9]（2011）在《血浆中二氢杨梅素反相HPLC测定方法及其Beagle犬口服代谢动力学研究》文中进行了进一步梳理目的：研究血浆样本中二氢杨梅素（DMY）的萃取、浓缩和检测方法,考察血浆样本中DMY检测限、定量范围、线性关系、精密度、准确度与稳定性,建立DMY反相HPLC紫外检测分析方法,同时探讨Beagle犬口服DMY的动力学参数。方法：测DMY紫外吸收光谱；采用乙腈和乙酸乙酯（EtAc）2种溶剂分别在室温或冰水浴中萃取血浆中的DMY,选择氮气流吹干的温度和时间,确定血浆样品的处理条件。以C18柱为固定相,乙腈-磷酸（0.1%）为流动相按固定比例或梯度洗脱,采用反相高效液相-紫外检测法,以卡马西平（car）为内标,考察DMY测定的系统适应性、专属性、检测限和线性关系。平行制备3种浓度的DMY血浆样品,以RSD%小于15（低浓度为20）判断测定方法的精密度、准确度和稳定性。给Beagle犬口服DMY37.5、75、150mg/kg,分别于给药前和给药后设10个时间点取血测DMY浓度,采用DAS软件处理数据,拟合DMY动力学参数。结果：DMY紫外光谱最大吸收峰为292nm,car在292nm处有较大吸收,确定检测波长为292nm。EtAc对血浆中DMY的萃取率明显高于乙腈,温度较低时萃取率高；EtAc萃取3次时DMY萃取率接近80%。氮气吹干温度较低和时间较短时,DMY的回收率明显提高。以乙腈-磷酸（0.1%）为流动相,按0→13min：15%：85%→38%：62%；13→16min：38%：62%；16→20min：38%：62%→15%：85%梯度洗脱,流速1.0mL/min,进样量10μL,DMY和内标物在15min内出峰,均达到基线分离,出峰处无内源性物质干扰,20min后无新的色谱峰出现,系统适应性和专属性良好。血浆DMY检测限为0.5ng（40μg/L进样5μL）；血浆DMY定量下限为40μg/L,定量范围为40～1000μg/L,线性关系显着（r2=0.9999,n=6）。在定量范围内高、中、低浓度DMY血浆样品日内和日间精密度与准确度均良好,其RSD%均小于10；DMY血浆样品在室温下放置1h与冰冻2周稳定,室温下放置2h或反复冻融不稳定。血浆DMY的萃取回收率在79.1%±5.5%～83.6%±4.9%之间。质控样品的准确度在85%～115%之间,RSD%小于10。Beagle犬口服DMY37.5、75、150mg/kg后,血浆DMY浓度随剂量增加而增加,给药后6～8h,血药浓度下降至峰浓度的1/10～1/20。DMY血浆浓度和体内过程个体差异大,按统计矩参数分析,AUC随DMY剂量增加而增加,MRT与剂量无明显关系,DMY的t1/2为1.0～1.75h,Tmax为1h左右,Cmax与剂量呈平行增加关系,V和CL随剂量增加而变小结论：血浆样本中DMY受温度影响较大,采集的样本应尽快低温处理、冰冻保存；本实验采用C18柱、乙腈-磷酸（0.1%）梯度洗脱、紫外检测分析血浆中的DMY,方法灵敏、准确；DMY给Beagle犬口服,血浆药物浓度和代谢过程个体差异大。
李娴[10]（2010）在《六味地黄丸中成分在健康大鼠和肾阴虚大鼠体内药动学研究》文中进行了进一步梳理目的：1.测定六味地黄丸中丹皮酚、马钱苷、莫诺苷和芍药苷含量。2.提取和分离山茱萸中马钱苷和莫诺苷。3.建立灵敏度高、专属性强、高效稳定的HPLC-MS法,测定大鼠血浆中马钱苷、莫诺苷和芍药苷的浓度。4.进行健康大鼠单次灌胃莫诺苷粗品、马钱苷和莫诺苷混合物、六味地黄丸后马钱苷、莫诺苷、芍药苷的药代动力学研究,比较马钱苷和莫诺苷在不同组药代动力学差异。5.进行肾阴虚模型大鼠单次和多次灌胃六味地黄丸药动学和药效学研究。方法：1.采用HPLC-DAD法测定六味地黄丸中丹皮酚、马钱苷、莫诺苷和芍药苷含量。六味地黄丸经处理后,以乙腈（A）-0.15%磷酸（B）梯度洗脱,采用Agilent ZORBAX C18色谱柱（4.6×250mm,5μm）分离,流速1mL·min-1,DAD检测,波长238nm,柱温30℃；进样量10gL。2.称取山茱萸原药材400g,经浸泡、煎煮、滤过、浓缩,得山茱萸提取液约100mL；提取液结合AB-8大孔树脂柱富集苷类、硅胶柱层析分离纯化,采用HPLC-DAD法检测分离产物。3.血浆样品经乙酸乙酯提取、吹干、复溶后,以甲醇-0.02%甲酸（28：72,V／V）为流动相,采用Wondasil C18（150 mm×4.6 mm,5μm）色谱柱分离,流速0.7mL·min-1；柱温30℃；进样量10μL；ESI离子源,负离子模式,雾化压力50 psi,干燥气（N2）流速9 L·min-1,干燥气温度为350℃,毛细管电压4000 V,单离子反应监测（SIM）方式,监测离子m／z 435.2（马钱苷）、m／z451.2（莫诺苷）、m／z525.2（芍药苷）和m／z327.1（内标）,马钱苷、莫诺苷和内标碎片电压均为110V,芍药苷碎片电压为100V。4.18只健康雄性Wister大鼠,随机分为3组,即莫诺苷组、马钱苷和莫诺苷混合组、六味地黄丸组,分别灌胃给予莫诺苷粗品（20mg·kg-1,以莫诺苷计）、马钱苷和莫诺苷混合物（15 mg·kg-1和20mg·kg-1）、10 g·kg-1六昧地黄丸,留取血浆样本,采用HPLC-MS法检测马钱苷、莫诺苷和芍药苷的药物浓度。采用DAS2.0实用药代动力学程序非房室模型计算药代动力学参数,评价不同形式给药后马钱苷和莫诺苷健康大鼠药代动力学差异。5.12只健康雄性Wister大鼠随机分为两组,皮下注射氢化可的松注射液造模后,分别单次和多次灌胃给予六味地黄丸混悬液,留取血浆和血清样本,采用HPLC-MS法检测血浆马钱苷和莫诺苷药物浓度,采用全自动酶标仪测定血清中SOD和AKP值。采用DAS2.0实用药代动力学程序非房室模型计算药代动力学参数,分析药动学特征,并与药效学指标相结合分析。结果：1.HPLC-DAD法测定六味地黄丸中丹皮酚、马钱苷、莫诺苷和芍药苷的含量,丹皮酚、马钱苷、莫诺苷和芍药苷分别在0.5～20、0.25-10、0.5-20和O.15-6μg·mL-1范围内线性关系良好,且同一厂家不同批次六味地黄丸四种成分含量相对稳定。2.山茱萸经提取和分离后,通过HPLC-DAD测定,得浓度为71.7 mg·mL-1的莫诺苷粗品6.0mL,及马钱苷和莫诺苷（马钱苷72.5mg·mL-1,莫诺苷96.5 mg·mL-1）混合物7.0mL。3.HPLC-MS法测定大鼠血浆中马钱苷、莫诺苷和芍药苷的浓度,马钱苷、莫诺苷和芍药苷5-1000ng·mL-1浓度范围内线性关系良好,回归方程分别为Y=0.0171X+0.0026,（r=0.99573）,Y=0.0072X+0.0044, （r=0.99751）, Y=0.0095X-0.0122,（r=0.99334）.最低定量限均为5ng·mL-1,绝对回收率分别大于77%、69%和78%,相对回收率范围为85%-120%,批内变异均小于10%,批间变异均小于15%,马钱苷、莫诺苷和芍药苷在血浆中-20℃冷冻24小时和7天及反复冻融条件下稳定。4.马钱苷和莫诺苷在莫诺苷组、马钱苷和莫诺苷组药时曲线均呈单峰吸收；马钱苷和莫诺苷在六味地黄丸组,药时曲线呈双峰现象；在六味地黄丸大鼠血浆中未能检测到所有时间点的芍药苷浓度,因此未能进行药代动力学分析。用非房室模型计算药代动力学参数,莫诺苷在莫诺苷组、马钱苷和莫诺苷组、六味地黄丸组中主要药代动力学参数分别为MRT0-t（2.392±0.734）h、（2.768±0.819）h和（7.813±1.556）h,t1/2（1.485±0.624）h. （1.932±0.848）h和(（7.71±5.756）h,Tmax（1.417±0.904）h.（1.375±0.44）h和（2.917±1.828）h,Cmax（423.12±52.641）ng·mL-1、（520.622±72.215）ng·mL-1和（336.162±69.765）ng·mL-1, AUC0-t（1267.791±326.319）ng·mL-1·h. （1610.961±550.065）ng·mL-1·h和（2622.371±864.174）ng·mL-1·h,AUC0～∞（1284.826±328.657） ng·mL-1·h.（1670.588±620.716）ng·mL-1·h和（46574.198±45140.607）ng·mL-1·h.马钱苷在马钱苷和莫诺苷组、六味地黄丸组中主要药代动力学参数分别为MRT0-t（2.599±1.037）h和（6.042±0.644）h,MRT0～∞（2.699±1.123）h和（7.033±1.03）h,t1／2（1.586±1.18）h和（4.398±1.6336）h,Tmax（1.458±0.401）h和（2.083±1.021）h,Cmax（658.597±85.48）ng·mL-1和（369.314±53.452）ng·mL-1,AUCo-24（1825.4±635.706）ng·mL-1·h和（2275.174±553.825）ng·mL-1·h,AUC0～∞（1832.324±643.67）ng·mL-1·h和（2343.478±601.313）ng·mL-1·h。对各组莫诺苷药代动力学参数进行统计学分析,除Tmax外,其他药代动力学参数六味地黄丸组与马钱苷和莫诺苷混合组和莫诺苷组均有统计学差异,但马钱苷和莫诺苷混合组与莫诺苷组药代动力参数均无统计学差异。马钱苷和莫诺苷混合组、六味地黄丸组中莫诺苷药代动力学参数MRT0-24、MRT～∞、t1／2、Tmax均比莫诺苷组滞后,AUC0-24、AUCo-明显增加。六味地黄丸组与马钱苷和莫诺苷组比较,马钱苷的药代动力学参数MRT0-24和MRT0～∞有统计学差异,其他参数虽然有增高趋势,但无统计学差异。本结果从药动学角度说明六味地黄丸组方配伍影响马钱苷和莫诺苷的吸收,进一步验证六味地黄丸组方配伍的合理性,为深入研究组方原理打下基础。5.莫诺苷在肾阴虚模型大鼠体内单次和多次给药后主要药动学参数分别为MRT0-24（8.337±0.848）h和（7.592±1.105）h,MRT0～∞（13.149±3.947）和（9.875±3.291）h,t1／2（8.728±2.282）h和（6.078±2.293）h,Tmax（2.167±0.408）h和（3.333±0.516）h,Cmax（287.013±58.389）ng·mL-1和（240.275±34.891）ng·mL-1,AUC0-24（2852.796±430.373）ng·mL-1·h和（2225.752±535.232）ng·mL-1·h,AUC0～∞（3311.084±349.092）ng·mL-1·h和（2463.095±694.01）ng·mL-1·h。马钱苷在肾阴虚模型大鼠体内单次和多次给药后主要药动学参数分别为MRT0-24（6.471±0.957）h和（7.246±1.732）h,MRT0～∞（8.257±2.852）h和（11.048±7.256）h,t1／2（4.852±1.772）h和（5.676±5.84）h,Tmax（2.5±2.145）h和（3.5±0.548）h,Cmax（287.607±24.486）ng·mL-1和（262.314±24.972）ng·mL-1, AUC0-24 （1956.656±130.427）ng·mL-1·h和（1638.489±196.911）ng·mL-1·h,AUC0～∞（2027.44±173.357） ng·mL-1·h和（2070.227±447.341）ng·mL-1·h.马钱苷和莫诺苷在大鼠体内单次和多次给药后药动学参数经统计学分析,均无统计学差异。可能原因一方面说明在体内无蓄积,另一方面给药间隔相对其半衰期较长有关。SOD和AKP测定结果表明六味地黄丸可升高SOD值、降低AKP值。多次给药比单次给药后血清SOD值大,但无统计学差异；多次给药比单次给药后血清AKP值小,具有统计学差异。结论：1.同一厂家六味地黄丸中四种成分含量相对稳定。2.从山茱萸中提取和分离莫诺苷粗品与马钱苷和莫诺苷混合物可满足药代动力学实验的要求。3.六味地黄丸中其他配伍药材促进马钱苷和莫诺苷在大鼠体内的吸收。健康大鼠单次灌胃后,莫诺苷药代动力学参数除Tmax外,其他参数六味地黄丸组与马钱苷和莫诺苷混合组和莫诺苷组均有统计学差异,AUC增加,t1/2延长。与混合组相比,六味地黄丸组马钱苷的药代动力学参数MRT0-24和MRT0～∞延长,有统计学差异。4.肾阴虚大鼠单次和多次灌胃六味地黄丸后,马钱苷和莫诺苷药动学参数均无统计学差异；血清AKP值有统计学差异。
二、六味地黄汤不同配伍对马钱素药物动力学的影响（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、六味地黄汤不同配伍对马钱素药物动力学的影响（论文提纲范文）
（1）郭立中教授辨治类风湿关节炎的临床经验及扶阳通痹基本方的网络药理学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 理论与文献研究进展 |
| 1 现代医学对类风湿关节炎的研究进展 |
| 1.1 流行病学调查 |
| 1.2 类风湿关节炎的病因与发病机制 |
| 1.3 RA的临床诊断 |
| 1.4 RA的西医治疗 |
| 1.4.1 治疗原则 |
| 1.4.2 一般治疗 |
| 1.4.3 药物治疗 |
| 1.4.4 免疫净化 |
| 1.4.5 外科治疗 |
| 1.4.6 功能锻炼 |
| 2 中医学对类风湿关节炎的研究进展 |
| 2.1 RA的中医病名探讨 |
| 2.2 RA的病因病机研究 |
| 2.2.1 病因研究 |
| 2.2.2 病机研究 |
| 2.3 RA的中医治疗 |
| 2.3.1 辨证分型论治 |
| 2.3.2 辨证分期论治 |
| 2.3.3 成方及验方治疗 |
| 2.3.4 中成药和中药制剂治疗 |
| 2.3.5 针灸治疗 |
| 2.3.5.1 针刺治疗 |
| 2.3.5.2 艾灸治疗 |
| 2.3.5.3 耳针治疗 |
| 2.3.6 推拿治疗 |
| 2.3.7 药浴、热敷 |
| 2.3.8 穴位贴敷 |
| 2.3.9 穴位注射疗法 |
| 2.3.10 中药离子导入疗法 |
| 2.3.11 中医调护 |
| 3 述评 |
| 第二部分 郭立中教授辨治RA的病案数据挖掘研究 |
| 1 研究目的 |
| 2 研究对象 |
| 2.1 病案资料来源 |
| 2.2 疾病诊断标准 |
| 2.3 病案纳入标准 |
| 2.4 病案排除标准 |
| 3 研究方法 |
| 3.1 病案信息采集 |
| 3.2 病案信息预处理 |
| 3.3 病案数据处理方法 |
| 3.3.1 郭教授辨治RA病案数据库的建立 |
| 3.3.2 病案数据清理 |
| 3.3.3 病案数据术语规范化 |
| 3.4 病案数据挖掘平台的建立 |
| 3.5 病案数据挖掘方法 |
| 4 结果 |
| 4.1 病案一般情况 |
| 4.1.1 性别比例分布 |
| 4.1.2 年龄频次频率分布 |
| 4.2 临床症状频次频率分布 |
| 4.3 舌象频次频率分布 |
| 4.4 脉象频次频率分布 |
| 4.5 病机证候频次频率分布 |
| 4.6 病理因素频次频率分布 |
| 4.7 药物频次频率分布 |
| 4.8 关联规则数据结果 |
| 4.8.1 内关联规则数据结果 |
| 4.8.1.1 临床症状内关联规则项集 |
| 4.8.1.2 舌象内关联规则项集 |
| 4.8.1.3 脉象内关联规则项集 |
| 4.8.1.4 病机内关联规则项集 |
| 4.8.1.5 病理因素内关联规则项集 |
| 4.8.1.6 药物内关联规则项集 |
| 4.8.2 外关联规则结果 |
| 4.8.2.1 临床症状与舌象外关联规则项集 |
| 4.8.2.2 临床症状与脉象外关联规则项集 |
| 4.8.2.3 临床症状与病机外关联规则项集 |
| 4.8.2.4 临床症状与病理因素外关联规则项集 |
| 4.8.2.5 临床症状与药物外关联规则项集 |
| 4.8.2.6 脉象与病机外关联规则项集 |
| 4.8.2.7 脉象与药物外关联规则项集 |
| 4.9 K-均值聚类分析数据结果 |
| 4.9.1 病机证候K-均值聚类分析结果 |
| 4.9.2 药物K-均值聚类分析结果 |
| 4.9.3 病机证候与药物K-均值聚类分析结果 |
| 5. 讨论 |
| 5.1 阳气多伤的时代背景 |
| 5.2 阳气不足、寒湿凝滞在类风湿关节炎形成中的作用 |
| 5.3 “人机结合,以人为主”的数据挖掘结果分析 |
| 5.3.1 一般情况 |
| 5.3.2 临床症状 |
| 5.3.3 舌象 |
| 5.3.4 脉象 |
| 5.3.5 病机与辨证 |
| 5.3.6 病理因素 |
| 5.3.7 聚类处方与治法 |
| 5.3.8 扶阳通痹基本方释义 |
| 5.3.9 常用中药与配伍 |
| 5.3.9.1 单味中药 |
| 5.3.9.2 药对 |
| 5.3.9.3 附子用量与减毒 |
| 第三部分 扶阳通痹基本方治疗RA的网络药理学研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 扶阳通痹基本方的有效成分筛选 |
| 1.2 扶阳通痹基本方药物有效成分的作用靶点预测 |
| 1.3 RA的疾病相关靶点检索 |
| 1.4 绘制RA和扶阳通痹基本方药物靶点Veen图 |
| 1.5 构建“药物-有效成分-作用靶点-疾病”网络关系图 |
| 1.6 构建蛋白质互作关系网络及筛选核心靶点蛋白 |
| 1.7 GO功能与KEGG通路富集分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 扶阳通痹基本方药物活性成分 |
| 2.2 扶阳通痹基本方药物有效成分的作用靶点 |
| 2.3 RA的疾病相关靶点 |
| 2.4 扶阳通痹基本方药物靶点和RA疾病相关靶点Veen图 |
| 2.5 扶阳通痹基本方的药物—成分—靶点—疾病的网络图 |
| 2.6 绘制PPI关系图和barplot图 |
| 2.7 GO与KEGG富集功能分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 中药活性成分分析 |
| 3.2 关键蛋白和靶基因分析 |
| 3.3 KEGG通路分析 |
| 第四部分 典型病案选 |
| 1 寒湿凝滞,气血痹阻案 |
| 2 阳虚阴浮,心肾不交案 |
| 3 痰湿凝滞,气血痹阻案 |
| 4 阳虚寒凝,气血不畅案 |
| 5 心脾阳虚,血不养神案 |
| 6 阳虚气弱,筋骨失养案 |
| 7 肝肾阳虚,寒湿凝滞案 |
| 8 阳虚水停,寒湿凝滞案 |
| 9 阳虚感寒,痰湿内伏案 |
| 10 湿热瘀阻,气血不畅案 |
| 结论 |
| 本论文创新点 |
| 不足与展望 |
| 1 不足 |
| 2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附表1 缩写语表 |
| 附表2 临床症状频次频率分布 |
| 附表3 舌象频次频率分布 |
| 附表4 病机频次频率分布 |
| 附表5 药物频次频率分布 |
| 附表6 药物系统聚类分析结果 |
| 附表7 病机系统聚类分析位点结构 |
| 附表8 病机与药物系统聚类分析结果 |
| 附表9 扶阳通痹基本方药物的主要活性成分列表 |
| 附表10 扶阳通痹基本方药物作用靶点 |
| 附表11 扶阳通痹基本方治疗RA的可能关键靶标列表 |
| 附表12 PPI中关键靶蛋白Degree值 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（2）二至方逆转糖尿病并发肾脏损伤的物质基础及其作用机理研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 基于药代动力学探究二至方抗糖尿病肾病药效物质基础 |
| 第一篇 二至方中伞形花内酯、齐墩果酸和熊果酸的含量测定及其在大鼠体内的药代动力学特征 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二篇 二至方中特女贞苷和蟛蜞菊内酯在大鼠体内的药代动力学研究 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 二至方提取物及其活性单体抗糖尿病肾病作用机理研究 |
| 第一篇 二至方提取物对糖尿病肾病大鼠足细胞损伤的保护作用研究 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二篇 熊果酸对糖尿病肾病大鼠足细胞损伤的保护作用研究 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三篇 基于TLR/NF-ΚB信号通路的伞形花内酯抗糖尿病肾病作用机理研究 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 结论 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 研究生学习期间学术活动总结 |
| 中英文缩略词表 |
| 致谢 |
（3）六味地黄丸中马钱苷大鼠药代动力学研究（论文提纲范文）
| 1材料及方法 |
| 2结果 |
| 3讨论 |
（4）养血注射液的制备及其在动物体内的药代动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 制剂处方前研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 待测成分理化性质 |
| 2.2 溶液的制备 |
| 2.3 色谱检测条件的建立 |
| 2.4 方法学考察 |
| 3 小结 |
| 第二章 养血注射液的制剂工艺研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 处方及主药溶液的配制 |
| 2.2 单因素考察 |
| 2.3 正交设计优化养血注射液的制剂工艺 |
| 2.4 验证试验 |
| 3 小结与讨论 |
| 第三章 质量控制方法研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 原料药的含量测定 |
| 2.2 养血注射液的质量控制方法研究 |
| 2.3 初步稳定性考察 |
| 3 小结 |
| 第四章 养血注射液的药效学试验 |
| 1 仪器、试药与动物 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 1.3 动物 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 试验用试剂的制备 |
| 2.2 模型建立及分组给药 |
| 2.3 血样采集及指标测定 |
| 3 小结与讨论 |
| 第五章 养血注射液在动物体内的药代动力学研究 |
| 一 养血注射液在大鼠体内的药代动力学研究 |
| 1 仪器、试药与动物 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 1.3 动物 |
| 2 HPLC法研究各成分在大鼠体内的药代动力学 |
| 2.1 血浆样品分析方法的建立 |
| 2.2 分析方法确证 |
| 2.3 药代动力学研究 |
| 3 吸波面积法研究养血注射液在大鼠体内的药代动力学 |
| 3.1 吸波面积法 |
| 3.2 线性关系考察 |
| 3.3 药代动力学研究 |
| 二 养血注射液在Beagle犬体内的药代动力学研究 |
| 1 仪器、试药与动物 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 试药 |
| 1.3 动物 |
| 2 HPLC法研究各成分在Beagle犬体内的药代动力学 |
| 2.1 血浆样品分析方法的建立 |
| 2.2 分析方法确证 |
| 2.3 药代动力学研究 |
| 3 吸波面积法研究养血注射液在Beagle犬体内的药代动力学 |
| 3.1 吸波面积法 |
| 3.2 分析方法确证 |
| 3.3 药代动力学研究 |
| 三 小结与讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历 |
（5）基于LC-MS技术的芪归银方药效物质基础研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 文献综述 |
| 第一节 中药防治细菌耐药研究现状 |
| 第二节 药效物质基础研究现状 |
| 第二章 芪归银方中药味化学成分归类总结 |
| 1.黄酮类化合物 |
| 2.皂苷类化合物 |
| 3.醌类化合物 |
| 4.挥发油类化合物 |
| 5.苯丙素类化合物 |
| 6.多糖类化合物 |
| 第三章 基于LC-ESI-MS/MS技术的芪归银方化学成分研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结与讨论 |
| 第四章 基于LC-ESI-HR-MS/MS技术的芪归银方化学成分研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结与讨论 |
| 第五章 芪归银方入血及代谢成分研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 药时曲线取血时间点的确定 |
| 3 芪归银含药血清及代谢物中化学成分分析 |
| 4 小结与讨论 |
| 第六章 总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）破格救心汤配伍规律对附子酯型生物碱的影响研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 目录 |
| 引言 |
| 第一部分 文献概述 |
| 第一节 方剂配伍规律的研究概况 |
| 1 方剂配伍规律研究的意义 |
| 2 方剂配伍研究的思路 |
| 3 方剂配伍规律的研究方法 |
| 第二节 破格救心汤的研究概况 |
| 1 功效及临床研究 |
| 2 现代药理作用研究 |
| 3 破格救心汤中各药材的主要化学成分及药理作用 |
| 4 附子酯型生物碱的含量测定方法研究 |
| 第三节 破格救心汤中含附子药对配伍研究 |
| 1 附子与干姜 |
| 2 附子与甘草 |
| 3 附子与山茱萸 |
| 第二部分 实验研究 |
| 第1章 生、制附子毒效成分含量差异研究 |
| 第一节 生附子和其炮制品6种酯型生物碱含量测定 |
| 1 实验材料与仪器 |
| 2 方法与结果 |
| 3 讨论 |
| 第二节 附子煎煮过程中单酯型生物碱动态溶出规律研究 |
| 1 实验材料与仪器 |
| 2 试验方法 |
| 3 附子煎煮过程中单酯型生物碱溶出规律 |
| 4 讨论 |
| 第2章 破格救心汤中不同配伍对附子酯型生物碱的影响规律探究 |
| 1 试药与仪器 |
| 2 单酯型生物碱含量测定方法的建立 |
| 3 不同配伍对3种单酯型乌头生物碱的含量影响 |
| 4 不同配伍附子剂量与单酯型生物碱溶出量的相关性研究 |
| 5 小结与讨论 |
| 第3章 附子-山茱萸不同配比对乌头类生物碱的影响规律研究 |
| 第一节 附子配伍山茱萸对总生物碱含量影响规律研究 |
| 1 试药与仪器 |
| 2 供试品溶液的制备 |
| 3 总生物碱含量测定方法的建立 |
| 4 讨论 |
| 第二节 附子配伍山茱萸对单酯型乌头生物碱影响规律研究 |
| 1 试药与仪器 |
| 2 方法与结果 |
| 3 讨论 |
| 第三部分 结语 |
| 1 研究结果总结 |
| 2 创新性 |
| 3 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（7）麻黄类药对组成规律的基础研究 ——麻黄甘草及麻黄桂枝药对血浆药动学、组织分布及排泄的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1. 麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对的研究概况 |
| 2. 中药药代动力学研究概况 |
| 3. 麻黄类生物碱的药动学研究概况 |
| 4. 立题依据和研究思路 |
| 第二章 麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对血浆药动学研究 |
| 第一节 大鼠血浆中麻黄、甘草和桂枝主要效应成分分析方法的建立 |
| 1. 仪器与试药 |
| 2. 麻黄主要效应成分血浆分析方法的建立与确证 |
| 3. 甘草主要效应成分血浆分析方法的建立与确证 |
| 4. 桂枝主要效应成分血浆分析方法的建立与确证 |
| 5. 讨论 |
| 第二节 麻黄-甘草和麻黄-桂枝药对有效成分的血浆药动学研究 |
| 1. 仪器与材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 本章小结 |
| 第三章 麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对麻黄主要效应成分组织分布的研究 |
| 1. 仪器与材料 |
| 2. 组织样品中麻黄主要效应成分分析方法的建立与确证 |
| 3. 组织分布研究 |
| 4. 实验结果 |
| 5. 小结与讨论 |
| 第四章 麻黄-甘草及麻黄-桂枝药对中麻黄主要效应成分经大鼠尿及粪便的排泄研究 |
| 1. 仪器与材料 |
| 2. 尿及粪便样品中麻黄主要效应成分分析方法的建立与确证 |
| 3. 排泄研究 |
| 4. 实验结果 |
| 5. 小结与讨论 |
| 第五章 全文总结与讨论 |
| 1.研究工作总结 |
| 2.结论 |
| 3.特色与创新 |
| 4.展望 |
| 参考文献 |
| 缩写词简表 |
| 博士研究生期间成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（9）血浆中二氢杨梅素反相HPLC测定方法及其Beagle犬口服代谢动力学研究（论文提纲范文）
| 英文缩写对应中文 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1. 材料 |
| 1.1 动物 |
| 1.2 药物 |
| 1.3 试剂 |
| 1.4 仪器与器材 |
| 2. 方法 |
| 2.1 溶液的配制 |
| 2.2 系统适应性试验 |
| 2.3 专属性 |
| 2.4 血浆药物萃取方法的选择 |
| 2.5 萃取液吹干温度与时间 |
| 2.6 线性与检测限、定量限的测定 |
| 2.7 回收率 |
| 2.8 精密度与准确度 |
| 2.9 稳定性 |
| 2.10 DMY给Beagle犬口服药代动力学试验 |
| 结果 |
| 1. 系统适应性 |
| 2. 专属性 |
| 3. 萃取方法的选择 |
| 4. 吹干温度与时间的选择 |
| 5. 线性与检测限 |
| 6. 回收率 |
| 7. 精密度与准确度 |
| 8. 稳定性 |
| 9. DMY给Beagle犬口服的血药浓度和药代动力学参数 |
| 分析与讨论 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
（10）六味地黄丸中成分在健康大鼠和肾阴虚大鼠体内药动学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 缩略语说明 |
| 前言 |
| 第一部分 六味地黄丸制剂四种成分含量测定 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 药品和试剂 |
| 1.2 溶液的配制 |
| 1.3 仪器 |
| 1.4 色谱条件 |
| 2 结果 |
| 2.1 色谱行为 |
| 2.2 标准曲线的制备 |
| 2.3 精密度、重复性和稳定性实验 |
| 2.4 回收率实验 |
| 2.5 样品测定结果 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 山茱萸中马钱苷和莫诺干苷的提取和分离 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 药品和试剂 |
| 1.2 仪器 |
| 1.3 山茱萸的提取 |
| 1.4 山茱萸提取液分离 |
| 1.4.1 大孔树脂富集苷类 |
| 1.4.2 硅胶柱分离 |
| 2 提取分离结果 |
| 3 讨论 |
| 第三部分 大鼠血浆马钱苷、莫诺苷和芍药苷方法学研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器 |
| 1.3 溶液配制 |
| 1.4 色谱条件 |
| 1.5 质谱条件 |
| 1.6 血浆样本处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 方法专一性 |
| 2.2 标准曲线 |
| 2.3 定量下限 |
| 2.4 回收率和精密度 |
| 2.4.1 绝对回收率 |
| 2.4.2 批内和批间精密度 |
| 2.5 冷冻及冻融稳定性试验 |
| 2.6 方法学质控 |
| 3 讨论 |
| 第四部分 六味地黄丸及成分在健康大鼠体内药代动力学研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器 |
| 1.3 分析方法 |
| 2 实验设计 |
| 2.1 分组 |
| 2.2 给药 |
| 2.3 样品采集 |
| 3 数据处理 |
| 4 结果 |
| 4.1 莫诺苷在莫诺苷组、马钱苷和莫诺苷混合组与六味地黄丸组中经时血浓度 |
| 4.2 三组健康大鼠灌胃后莫诺苷药代动力参数 |
| 4.3 马钱苷在马钱苷和莫诺苷混合组与六味地黄丸组中经时血浓度 |
| 4.4 两组健康大鼠灌胃后马钱苷药代动力学参数 |
| 4.5 马钱苷和莫诺苷在健康大鼠体内主要药代动力学参数统计学分析 |
| 5 讨论 |
| 5.1 马钱苷和莫诺苷在各组药代动力学特点 |
| 5.2 药代动力学参数计算 |
| 5.3 中药组方药代动力学特点 |
| 5.4 六味地黄丸中马钱苷和莫诺苷双峰原因 |
| 第五部分 六味地黄丸在肾阴虚大鼠体内药代动力学特点及药效学分析 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器 |
| 1.3 分析方法 |
| 2 实验设计 |
| 2.1 造模方法 |
| 2.2 分组与给药 |
| 2.3 样品采集 |
| 3 数据处理 |
| 4 结果 |
| 4.1 肾阴虚大鼠单次和多次灌胃六味地黄丸后莫诺苷经时血浓度 |
| 4.2 肾阴虚大鼠单次和多次灌胃六味地黄丸后莫诺苷药代动力学参数计算 |
| 4.3 肾阴虚大鼠单次和多次灌胃六味地黄丸后马钱苷经时血浓度 |
| 4.4 肾阴虚大鼠单次和多次灌胃六味地黄丸后马钱苷药代动力学参数计算 |
| 4.5 肾阴虚大鼠单次和多次灌胃六味地黄丸后血清SOD和AKP测定 |
| 5 讨论 |
| 5.1 肾阴虚模型大鼠及药效指标的选择 |
| 5.2 肾阴虚大鼠单次和多次给药后药代动力学特点 |
| 5.3 肾阴虚大鼠单次和多次灌胃六味地黄丸后血清SOD和AKP值比较 |
| 5.4 健康大鼠和肾阴虚大鼠单次灌胃六味地黄丸后药代动力学参数比较 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
四、六味地黄汤不同配伍对马钱素药物动力学的影响（论文参考文献）
- [1]郭立中教授辨治类风湿关节炎的临床经验及扶阳通痹基本方的网络药理学研究[D]. 杨建萍. 南京中医药大学, 2021(01)
- [2]二至方逆转糖尿病并发肾脏损伤的物质基础及其作用机理研究[D]. 尹江宁. 苏州大学, 2018(06)
- [3]六味地黄丸中马钱苷大鼠药代动力学研究[J]. 曾庆兰,崔向珍. 药学研究, 2015(10)
- [4]养血注射液的制备及其在动物体内的药代动力学研究[D]. 张丽红. 福建中医药大学, 2014(05)
- [5]基于LC-MS技术的芪归银方药效物质基础研究[D]. 于小杰. 北京中医药大学, 2014(04)
- [6]破格救心汤配伍规律对附子酯型生物碱的影响研究[D]. 毕何锋. 广州中医药大学, 2014(01)
- [7]麻黄类药对组成规律的基础研究 ——麻黄甘草及麻黄桂枝药对血浆药动学、组织分布及排泄的研究[D]. 卫平. 南方医科大学, 2014(11)
- [8]浅谈中药复方的药代动力学[J]. 马昕. 北方药学, 2011(11)
- [9]血浆中二氢杨梅素反相HPLC测定方法及其Beagle犬口服代谢动力学研究[D]. 王小青. 湖南中医药大学, 2011(07)
- [10]六味地黄丸中成分在健康大鼠和肾阴虚大鼠体内药动学研究[D]. 李娴. 山东大学, 2010(10)